Nel corso dell’ultimo meeting dell’American College of Cardiology tenutosi a Chicago nelle scorse settimane sono stati presentati i risultati dello studio TICO. La monoterapia con il solo ticagrelor dopo 3 mesi di doppia terapia antiaggregante (DAPT) è in grado di ridurre in modo significativo i sanguinamenti maggiori senza incrementare il rischio di un nuovo evento ischemico nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) trattati con stent medicato di II generazione con strut ultrasottili (Orsiro®)¹.

Lo studio ha coinvolto 38 centri coreani ed ha randomizzato 3056 soggetti con SCA e PCI (intervento coronarico percutaneo) ad una strategia di ticagrelor da solo dopo i primi tre mesi di DAPT (N=1527) oppure ad una terapia standard (N=1529). I principali criteri di esclusione sono stati: l’età > 80 anni, il rischio di sanguinamento aumentato, la necessità di terapia anticoagulante orale, la gravidanza, l’insufficienza epatica e la bradicardia.

I pazienti, con un’età media di 61 anni, sono stati seguiti per 12 mesi. Il 21% della popolazione è stato rappresentato da donne ed il 27% da diabetici. Per quanto riguarda invece il tipo di SCA: nel 36% dei casi si é trattato di STEMI, nel 35% di NSTEMI e nel 29% di angine instabili.

L’endopoint primario dello studio è stato il verificarsi di NACE (Eventi Avversi Clinici Netti), definito come l’incidenza complessiva a 12 mesi di eventi ischemici (morte, infarto miocardico, trombosi di stent, rivascolarizzazione del vaso target, ictus) e di sanguinamenti maggiori secondo la classificazione TIMI (sanguinamenti fatali, con riduzione dell’emoglobina > 5g/dl o > 15% dell’ematocrito, emorragia intracranica).

L’endpoint primario si è verificato nel 3.9% dei pazienti del gruppo ticagrelor monoterapia dopo tre mesi di DAPT e nel 5.9% dei pazienti del gruppo terapia standard (p= 0.01; Hazard ratio (HR) 0.66, 95% Intervallo di confidenza (CI) 0.48-0.92) (Figura 1, Panel A). L’analisi land-mark dopo i primi tre mesi ha mostrato che l’incidenza cumulativa di eventi è stata dell’ 1.4% nei pazienti del gruppo ticagrelor monoterapia e del 3.5% nei pazienti del gruppo terapia standard (p = 0.001; HR 0.41, 95% CI 0.25-0.68) (Figura 1, Panel B)

Per quanto riguarda gli endpoint secondari:

• • • Sanguinamenti maggiori a 12 mesi: 1.7% nel gruppo ticagrelor monoterapia dopo tre mesi di DAPT vs 3.0% nel gruppo terapia standard (p = 0.02, Figura 2 panel A)
    • Sanguinamenti maggiori dal IV mese ad un anno: 0.2% nel gruppo ticagrelor monoterapia dopo tre mesi di DAPT vs 1.6% nel gruppo terapia standard (p = 0.001, Figura 2 panel B)
    • MACCE (Eventi Avversi Maggiori Cerebro e Cardiovascolari) a 12 mesi: 2.3% nel gruppo ticagrelor monoterapia dopo tre mesi di DAPT vs 3.4% nel gruppo terapia standard (p = 0.09)
    • Trombosi di stent a 12 mesi: 0.4% nel gruppo ticagrelor monoterapia dopo tre mesi di DAPT vs 0.3% nel gruppo terapia standard (p = 0.53)
    • Nessuna delle singole componenti dei MACCE ha mostrato differenze significative tra le due popolazioni di pazienti

Gli autori hanno quindi concluso che nei pazienti con SCA trattati con PCI con DES di ultima generazione, la monoterapia con ticagrelor, dopo tre mesi di DAPT, è superiore alla terapia standard per la riduzione degli eventi clinici avversi, un beneficio dovuto alla riduzione delle complicanze emorragiche.

Come giustamente sottolineato dal Dr Jang, durante la sua presentazione all’ACC, il trial TICO presenta alcune limitazioni. Si tratta di uno studio condotto in una sola nazione, randomizzato ma “open-label” senza controllo con il placebo e con una limitata potenza statistica (incidenza complessiva di eventi avversi più bassa di quanto previsto). Tuttavia, le sue conclusioni sono molto simili a quelle raggiunte in precedenza dallo studio TWILIGHT², che aveva dimostrato in una popolazione di 7119 pazienti ad alto rischio sottoposti a PCI, che la monoterapia con ticagrelor dopo i primi 3 mesi di DAPT, è associata ad una riduzione significativa degli eventi emorragici senza un incremento significativo di quelli ischemici. Nello studio TWILIGHT l’ ”alto rischio” è stato valutato sia dal punto di vista del cardiologo clinico (pazienti con età > 65 anni, diabete mellito, insufficienza renale cronica, sesso femminile, SCA troponina-positiva, vascolopatia periferica), che dal punto di vista del cardiologo interventista (malattia coronarica anatomicamente complessa o procedure tecnicamente “challenging”). L’endpoint primario dello studio, il verificarsi di sanguinamenti di tipo 2, 3 o 5 secondo la classificazione BARC, si è verificato in 141 pazienti (4%) trattati con ticagrelor-placebo e in 250 pazienti (7.1%) trattati con ticagrelor-aspirina (HR 0.56; 95% CI 0.45 – 0.68; P<0.001). Inoltre l’effetto positivo sull’endpoint emorragico per il ticagrelor in monoterapia si è mantenuto anche definendo i sanguinamenti secondo le altre classificazioni (TIMI, GUSTO e ISTH). Al contrario l’endpoint secondario di morte per tutte le cause, infarto ed ictus non fatali si è verificato in 135 pazienti (3.9%) trattati solo con il ticagrelor e in 137 pazienti (3.9%) trattati con la duplice antiaggregazione (HR, 0.99; 95% CI, 0.78-1.25).

E riguardo al TWILIGHT, sempre durante l’ACC 2020 sono stati presentati i dati di due sottoanalisi, una riguardante i pazienti diabetici³ e l’altra i pazienti sottoposti a PCI complesse⁴ definite come angioplastiche con almeno uno dei seguenti criteri: trattamento di 3 vasi, ≥3 lesioni trattate, lunghezza totale degli stent impiantati > 60 mm, trattamento di biforcazioni con impianto di due stent, impiego dell’aterectomia, trattamento del tronco comune, trattamento di graft chirurgici o di occlusioni croniche. In queste due sottoanalisi sono stati confermati i dati del trial principale: dopo i primi tre mesi di DAPT, la monoterapia con ticagrelor è stata in grado di ridurre in maniera significativa il rischio di sanguinamenti maggiori senza un incremento del rischio di eventi ischemici anche in queste due popolazioni tradizionalmente considerate a più alta probabilità di ricorrenza dei MACCE durante il follow-up.

Lo studio TICO non aggiunge un nuovo concetto, ma conferma quanto dimostrato dal TWILIGHT, introducendo un’importante modifica metodologica: la randomizzazione precoce immediatamente dopo la PCI. La randomizzazione a tre mesi effettuata nel TWILIGHT escludeva invece i soggetti che sviluppavano complicanze ischemiche ed emorragiche. Il trial TICO è la conferma che nei pazienti con SCA un approccio con doppia terapia antiaggregante protratta per soli tre mesi può essere applicato in modo estensivo al momento della dimissione. Il nostro sforzo come cardiologi è di bilanciare, nel trattamento delle sindromi coronariche acute, il rischio ischemico con quello emorragico. In un’epoca di medicina personalizzata le informazioni offerte dagli studi TWILIGHT e TICO sono preziose. Sappiamo ora che nel paziente con un elevato rischio di sanguinamento una strategia terapeutica che preveda la sospensione precoce dell’aspirina e la continuazione del solo ticagrelor è sicura ed efficace.

Bibliografia

1. Presentazione del Dr Yangsoo Jang durante l’ American College of Cardiology Virtual Annual Scientific Session Together With World Congress of Cardiology (ACC 2020/WCC) [30 Marzo 2020]
2. Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019;381:2032-2042
3. Angiolillo DJ, Baber U, Sartori S, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients with Diabetes Mellitus undergoing Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 19. pii: S0735-1097(20)34530-7
4. Dangas G, Baber U, Sharma S, et al Ticagrelor With Aspirin or Alone After Complex PCI: The TWILIGHT-COMPLEX Analysis. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 13. pii: S0735-1097(20)34533-2.