SARS-Cov19 e malattie cardiovascolari: è necessario sospendere ACE-inibitori e sartani nei pazienti affetti da nCov19?

L’epidemia da SARS-CoVid19, un patogeno caratterizzato da un’elevatissima contagiosità in grado di mettere in ginocchio il sistema sanitario di intere nazioni è ormai diffusa a livello globale. Una importante analisi demografica, che era stata fatta sulla popolazione contagiata all’interno del primo focolaio cinese (regione di Wuhan), aveva evidenziato un’elevata prevalenza di diabete, ipertensione e malattie cardiovascolari nei pazienti, affetti da Covid19. Questi che sviluppavano severe complicanze respiratorie (in termini di necessità di cure in terapia intensiva e di intubazione orotracheale per combattere l’infezione)¹.

Un argomento molto dibattuto riguarda l’utilizzo di farmaci impiegati per il trattamento dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco e della cardiopatia ischemica, appartenenti alla classe degli inibitori del sistema renina-angiotensina, quali gli ACE-inibitori ed antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB) o sartani e di un loro potenziale ruolo nel favorire il progredire dell’infezione virale ³.

E’possibile che i farmaci inibitori del SSRA peggiorino la prognosi dei pazienti affetti da Covid19?

L’enzima in grado di convertire l’angiotensina II (ACE2), espresso nel corpo umano prevalentemente a livello cardiaco e renale, agisce trasformando l’angiotensina II in angiotensina 1-7, importanti vasodilatatori che regolano e proteggono il sistema cardiovascolare ⁴ (figura 1).

Alcuni studi hanno avanzato l’ipotesi che  il SARS-CoV-2 utilizzi l’enzima ACE2, presente anche a livello alveolare, come porta di ingresso per l’infezione cellulare, analogamente al virus precedentemente studiato SARS-Cov ^5,6.

Esperimenti effettuati su modelli animali hanno dimostrato che l’assunzione di farmaci ace inibitori e sartani è correlata ad un’aumentata espressione ed attivazione di ACE2 ⁷.

Sulla base di queste considerazioni potrebbe apparire ragionevole pensare che un’aumentata espressione di ACE2 peggiori la malattia respiratoria, per via dell’aumento della carica virale nei pazienti affetti da Covid19 in terapia con ace-inibitori e sartani.

Come secondo aspetto da considerare, gli ACE inibitori, provocano iperattività bronchiale, che in alcuni pazienti si manifesta con tosse secca. Questo noto effetto collaterale degli ace-inibitori fa porre l’attenzione sulla capacità diretta di questi farmaci di influenzare il sistema respiratorio, anche attraverso l’upregolazione delle bradichinine.

Ci sono però altre ipotesi. Non solo i farmaci inibitori del SSRA non avrebbero un ruolo negativo, i sartani eserciterebbero una funzione protettiva nell’infezione da Covid-19?

Uno studio effettuato su un modello animale, knockout per il gene ACE2, ha mostrato che i topi privati dell’enzima durante l’infezione da SARS-Covid evolvevano rapidamente verso un quadro di ARDS, con grave compromissione della funzionalità respiratoria causata dall’aumento della permeabilità vascolare, aumento dell’edema polmonare e dell’accumulo di neutrofili a livello alveolare. In questi animali la somministrazione di ACE2 ricombinante migliorava le capacità di scambio e consentiva un recupero della funzionalità respiratoria⁸.

Inoltre un precedente studio sul SARS-Cov mostrava che il virus poteva essere isolato anche all’interno di cellule che non esprimevano il recettore per ACE2, suggerendo la presenza di altri cofattori necessari e responsabili dell’ingresso del virus nelle cellule ⁹.

E’ stato recentemente messo a punto un trial clinico che prevede la somministrazione di ACE2 ricombinante umano in pazienti positivi al virus SARS-CoVid19. Questa terapia potrebbe invece diminuire gli effetti deleteri dell’angiotensina II, promuovendone la sua conversione in angiotensina 1-7 e migliorare così la prognosi di questi pazienti (Clinicaltrials.gov #NCT04287686).

Queste considerazioni aprono la strada all’ipotesi che i sartani possano svolgere un ruolo protettivo nella prevenzione delle complicanze respiratorie nell’infezione da Covid19. Secondo  Phadke e colleghi in un recente studio¹¹ su pazienti affetti da Covid19, coloro che assumevano telmisartan e losartan erano meno inclini a sviluppare complicanze respiratorie e legate all’influenza. Questi due farmaci rispetto al valsartan legano il recettore AT1 più selettivamente, promuovendo un’aumentata espressione ed attivazione di ACE2, questa capacità sembrerebbe conferire ai farmaci  antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB) un ruolo protettivo nei pazienti con infezione da Covid-19.

Dr.ssa Camilla Cavallaro

Prof. Prati. Come rispondere al paziente che chiede se in questo momento l’ace-inibitore vada sospeso ?

• Gli studi sui potenziali effetti dannosi di un’aumentata espressione dell’enzima ACE2 sono stati effettuati al momento solo su modelli animali, e non c’è unanimità riguardo al ruolo di questo nell’influenzare la prognosi dei pazienti affetti da Covid19.
• Sulla base dei dati attualmente disponibili non è stata stabilita una relazione causale tra l’assunzione di farmaci inibitori del SRAA e peggior outcome dell’infezione da SARS-Covid 19. Esiste infatti un elemento confondente: i famaci vengono somministrati a pazienti con età più avanzata e più comorbidità.
• Questi farmaci rappresentano un trattamento fondamentale con comprovati effetti benefici in termini di prognosi e mortalità cardiovascolare nei pazienti con scompenso cardiaco ed ipertensione.
• In attesa di trial randomizzati ed ulteriori studi clinici, come supportato dalle principali comunità scientifiche cardiologiche ^2,12 il trattamento con farmaci inibitori del SRAA deve essere intrapreso e continuato secondo le necessità cliniche indipendentemente dalla presenza di Covid19.

La ns Fondazione si allinea a quanto suggerito da Richard J. Kovacs, M.D., presidente dell’ American College of Cardiology (ACC) in un documento congiunto con l’American Heart Association (AHA) e la Heart Failure Society of America (HFSA) riguardante la prosecuzione di terapia con ACE inibitori e sartani ². 

Figura 1. Meccanismo di azione dell’enzima ACE2

1. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020:1-13. doi:10.1056/NEJMoa2002032
2. Kovacks RJ RS et al. Patients taking ACE-i and ARBs who contract COVID-19 should continue treatment, unless otherwise advised by their physicia. Am J Cardiol.March 2020
3. Karakiulakis G and RM. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med.
4. Burrell LM JC. ACE2, a new regulator of the renin-angiotensin system. Trends Endocrinol Metab. 2004;15(4):166-169.
5. Li W MM. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;(426:):450-454.
6. Kuba K, Imai Y, Penninger JM. Multiple functions of angiotensin-converting enzyme 2 and its relevance in cardiovascular diseases. Circ J. 2013;77(2):301-308. doi:10.1253/circj.CJ-12-1544
7. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111(20):2605-2610. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.510461
8. Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005;436(7047):112-116. doi:10.1038/nature03712
9. Gu J. Pathology and pathogenesis of severe acute respiratory syndrome. Am J Pathol 2007;. 2007;170:1136-1147.
10. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020;2. doi:10.1007/s00134-020-05985-9
11. Phadke MA. Use of angiotensin receptor blockers such as Telmisartan, Losartsan in nCoV Wuhan Corona Virus infections – Novel mode of treatment. BMJ.
12. De Simone G. position statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. ESC Counc Hypertens.