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14 Settembre 2020

Sacubitril/Valsartan nello scompenso cardiaco a funzione sistolica preservata: è tutto oro quello che luccica?

Brandimarte

Di:

Filippo Brandimarte

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Lo scompenso cardiaco a funzione sistolica preservata (SCFP) rappresenta circa la metà di tutti i pazienti con scompenso cardiaco. I tassi di mortalità e reospedalizzazione sono simili a quelli dei pazienti con funzione sistolica ridotta. E’ ragionevole inoltre pensare che la prevalenza di questo particolare sottogruppo di pazienti cresca nel prossimo futuro come effetto dell’aumento dell’età media della popolazione e con essa i fattori di rischio come l’ipertensione e il diabete. (1)

Nonostante questo quadro epidemiologico non esiste al momento nessuna terapia approvata per il trattamento dello SCFP. Il trattamento raccomandato si focalizza soprattutto sul miglioramento dei sintomi (dispnea, edemi declivi) con la terapia diuretica e la riduzione delle comorbidità attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina attraverso ACE inibitori o sartani.

Lo studio PARAGON-HF, pubblicato nel 2019 e condotto con l’intento di replicare gli eccellenti risultati ottenuti nello scompenso a funzione sistolica ridotta, non ha purtroppo dimostrato una riduzione dell’endpoint composito di ricoveri per scompenso cardiaco e morte per cause cardiovascolari da parte di Sacubitril/Valsartan (SV) in 4822 pazienti con SCFP. (2) Da analisi post hoc è emerso un trend positivo in due sottopopolazioni rappresentate dal sesso femminile (in cui lo SCFP è prevalente) e nel gruppo con funzione sistolica ai limiti inferiori della norma (frazione di eiezione ≥ 45%). (3,4) Tuttavia nella pratica clinica non tutti i pazienti con SCFP assumono sartani. Molti assumono ACE inibitori e alcuni nessun inibitore dell’asse renina-angiotensina.

Lo studio PARALLAX, i cui dati preliminari sono stati recentemente presentati all’ultimo congresso della Società Europea di Cardiologia, è stato disegnato per testare gli effetti di SV vs terapia medica ottimizzata (ACE inibitori, sartani o placebo) su 2572 pazienti con SCFP. Gli endpoint primari sono stati il cambiamento a 12 settimane del NTproBNP rispetto ai valori basali e il cambiamento della distanza al test dei 6 minuti a 24 settimane. I pazienti avevano un’età media di 73 anni ed il 51% erano di sesso femminile. La frazione di eiezione media era 56%.  Il trial ha documentato come i pazienti nel braccio SV hanno avuto una più importante e significativa riduzione del NTproBNP (un importante predittore di eventi a lungo termine), circa il 16%, rispetto al braccio con terapia medica ottimizzata (p<0.0001). Dopo 24 settimane, tuttavia, non si è registrata nessuna differenza significativa nella distanza percorsa al test dei 6 minuti nei 2 gruppi (aumento di 9.7 m vs 12.2 m rispettivamente per il gruppo SV e quello terapia ottimizzata, p=0.79). Endpoint secondari includevano il cambiamento a 24 settimane nella qualità di vita (attraverso il questionario Kansas City) e della classe funzionale NYHA che non sono stati significativamente diversi nei 2 gruppi. (5)

Sembra pertanto che i dati di questi due importanti trial suggeriscano che il miglioramento di endpoint non definiti “hard” come la riduzione del NTproBNP non sempre si traducano in un miglioramento degli outcome per questa difficile popolazione di pazienti. Il motivo di questo apparente paradosso è probabilmente da ricercarsi nella natura eterogenea di questi pazienti (si pensi ad esempio alla cardiomiopatia amiloide e alla cardiomiopatia ipertrofica, entrambe patologie che spesso si manifestano come SCFP ma hanno alla base profonde differenze patogenetiche). In altri termini, ad oggi per poter introdurre nell’armamentario terapeutico un nuovo farmaco nello scompenso cardiaco il miglioramento di alcuni biomarker sembra essere condizione necessaria ma non sufficiente.

 

Bibliografia

 

  1. Redfield MM. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2016;375:1868-1877.
  2. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, Redfield MM, Rouleau JL, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zile MR, Desai AS, Claggett B, Jhund PS, Boytsov SA, Comin-Colet J, Cleland J, Düngen HD, Goncalvesova E, Katova T, Kerr Saraiva JF, Lelonek M, Merkely B, Senni M, Shah SJ, Zhou J, Rizkala AR, Gong J, Shi VC, Lefkowitz MP; PARAGON-HF Investigators and Committees. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1609-1620.
  3. McMurray JJV, Jackson AM, Lam CSP, Redfield MM, Anand IS, Ge J, Lefkowitz MP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, Rizkala AR, Sabarwal SV, Shah AM, Shah SJ, Shi VC, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zile MR, Cikes M, Goncalvesova E, Katova T, Kosztin A, Lelonek M, Sweitzer N, Vardeny O, Claggett B, Jhund PS, Solomon SD. Effects of Sacubitril-Valsartan Versus Valsartan in Women Compared With Men With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: Insights From PARAGON-HF. 2020 Feb 4;141(5):338-351.
  4. Solomon SD, Vaduganathan M, L Claggett B, Packer M, Zile M, Swedberg K, Rouleau J, A Pfeffer M, Desai A, Lund LH, Kober L, Anand I, Sweitzer N, Linssen G, Merkely B, Luis Arango J, Vinereanu D, Chen CH, Senni M, Sibulo A, Boytsov S, Shi V, Rizkala A, Lefkowitz M, McMurray JJV. Sacubitril/Valsartan Across the Spectrum of Ejection Fraction in Heart Failure. 2020 Feb 4;141(5):352-361.
  5. A Randomized, Double-blind Controlled Study Comparing LCZ696 to Medical Therapy for Comorbidities in HFpEF Patients (PARALLAX). NCT03066804. Presented at 2020 Congress of the European Society of Cardiology.
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