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20 Maggio 2020

La morte improvvisa nel paziente con scompenso cardiaco cronico a ridotta funzione sistolica: un modello di self-organizing criticality

Vittoria Rizzello

Di:

Vittoria Rizzello

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La morte improvvisa rappresenta la modalità di decesso nel 40-50% dei pazienti con scompenso cardiaco cronico a ridotta frazione di eiezione (SCCrFE). Tale evento si verifica spesso bruscamente, durante una fase di stabilità della malattia (1). In alcuni casi, questi eventi improvvisi sono determinati da un trigger fisiopatologico  ben definito, come un infarto miocardico  acuto, una scarica adrenergica o uno squilibrio elettrolitico che scatenano aritmie fatali. Tuttavia, spesso nella nostra pratica clinica gestiamo pazienti con SCCrFE che muoiono improvvisamente, senza che noi riusciamo a identificare un evento scatenante.

Davanti a tali eventi “inspiegabili” ci siamo spesso chiesti: Cosa ha causato la morte improvvisa nel mio paziente?

A questa domanda ha recentemente risposto in una Clinical Review su European Heart Journal (2), il prof. Milton Packer, leader internazionale nella ricerca fisiopatologica e clinica sullo SCC.

Che eventi tachiaritmici non siano la causa di tutte le morti improvvise nel paziente con SCCrFE, è dimostrato dal fatto che nei trial clinici dal 30 al 70% delle morti improvvise non è prevenuto dall’impianto di un defibrillatore (AICD). Inoltre la percentuale di insuccesso dell’AICD aumenta nei pazienti con SC avanzato, infatti con il peggioramento  della classe NYHA da II a III, la percentuale di morti improvvise prevenute dall’AICD si riduce dal 60-70% al 25-40% (2). D’altro canto, nel 40-60% dei casi di morte improvvisa, l’elettrocardiogramma dimostra dissociazione elettromeccanica, asistolia o bradicardia marcata che esita rapidamente in decesso (2).

Per spiegare queste morti improvvise in assenza di un evento scatenante, il prof. Packer ha proposto un modello molto intrigante, preso in prestito dalla fisica teorica: la cosiddetta “self-organizing criticality”

Il concetto di “self-organizing criticality” è stato introdotto per la prima volta da Bak P el al. nel 1987  in un articolo su Physical Review Letters (3) ed è una proprietà di sistemi dinamici complessi, in cui piccoli eventi, che si ripetono moltissime volte, a un certo punto scatenano, senza un evento acuto precipitante, un evento cataclismatico, a causa della complessa e stretta interdipendenza tra gli elementi del sistema, che coesistono in uno equilibrio critico.  Un esempio tipico di “self-organizing criticality” è rappresentato dalla genesi di una valanga: la neve si accumula molto lentamente su un dirupo fino a quando un ulteriore fiocco di neve non destabilizza l’integrità strutturale dell’accumulo di neve e determina una valanga.

Nell’ambito dello SCrFE, il rimodellamento ventricolare sinistro, secondo il prof. Packer, rappresenta un sistema dinamico  in  cui la  lenta, progressiva e inesorabile perdita di cardiomiociti, il progressivo stretch sulle pareti ventricolari e la graduale sostituzione fibrotica, costituiscono il substrato di un sistema in  “self-organizing criticality”. Il progressivo avanzamento del processo di rimodellamento  ventricolare raggiunge infine  un punto critico di “cascading failure”, ossia un collasso cardiocircolatorio acuto che esita in morte improvvisa, in assenza  però di un trigger acuto.  L’espressione clinica della “cascading failure” può  essere rappresentata da un’instabilità elettrica acuta (spesso interrotta dallo shock di un AICD) o da un’insufficienza meccanica acuta con asistolia, bradicardia severa, dissociazione elettromeccanica o tachicardie/fibrillazioni ventricolari incessanti refrattarie allo shock dell’AICD, quest’ultime come epifenomeno di collasso meccanico acuto.

La causa quindi  della morte improvvisa nei pazienti con SCCrFE è il rimodellamento ventricolare sinistro che non è stato tempestivamente e sufficientemente interrotto e che infine raggiunge un punto critico a cui segue un  evento catastrofico che  porta alla morte improvvisa.

Il processo di rimodellamento ventricolare quindi si configura come un target ideale  per l’utilizzo di strategie terapeutiche per ridurre il rischio di morte improvvisa dei pazienti con SCrFE.  In effetti, farmaci come gli ACE-inibitori, i beta-bloccanti e i bloccanti dei recettori per i mineralcorticoidi hanno dimostrato di ottenere una riduzione del rischio di morte improvvisa del 20-40%, probabilmente  correlata almeno in parte al loro effetto sul rimodellamento ventricolare sin. Poiché questi farmaci agiscono anche sul altri meccanismi fisiopatologici (ischemia miocardica, embalance elettrolico, stimolo adrenergico) non è possibile attribuire  interamente l’effetto protettivo sulla morte improvvisa all’effetto anti-rimodellamento.

Per contro, la terapia di resicronizzazione cardiaca ci ha consentito di comprendere meglio il ruolo del rimodellamento ventricolare come elemento patogenetico della morte improvvisa nei pazienti con SCrFE.  In effetti, una riduzione del rischio di morte improvvisa del 50% è stato osservato solo nei pazienti responders alla terapia di resincronizzazione, ossia con evidenza di miglioramento della FE e reverse remodeling, anche in assenza di AICD. Per contro, nei pazienti non responders, il rischio  di morte improvvisa persisteva e non era ridotto dall’AICD (4).

Più recentemente la modulazione neuro-umorale ottenuta con sacubitril-valsartan , un inibitore del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI), ha dimostrato di ottenere una riduzione della morte aritmica del 20% rispetto ad enalapril, in pazienti già in optimal medical therapy. Il beneficio è stato particolarmente accentuato (riduzione del rischio >50%) nei pazienti già portatori di AICD, indicando che l’influenza del farmaco sul rischio di arresto cardiaco è mediato da un meccanismo diverso  (o additivo) rispetto a quello di riduzione delle morti aritmiche prevenibili dall’AICD (5).  Diverse evidenze si stanno accumulando a favore di un effetto positivo di sacubitril-valsartan sul processo di reverse remodeling nei pazienti con SCrEF (6-7) e questo meccanismo può essere responsabile della riduzione della morte improvvisa.

Appare quindi prioritario intervenire precocemente con strategie terapeutiche efficaci sul processo di rimodellamento ed evitare che si instauri quel sistema dinamico di “self-organizing criticality” che porta inevitabilmente verso un collasso cardiocircolatorio acuto e quindi a morte.

A questo scopo, un più precoce utilizzo dell’ ARNI è  fortemente auspicabile.

 

 

REFERENCES

  1. Packer M. Sudden death in patients with congestive heart failure:a second frontier. Circulation 1985; 72: 681-685
  2. Packer M. What causes sudden death in ptients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction ? European Heart Journ 2020 41: 1757-1763
  3. Bak P, Tang C, Wiesenfeld K. Self-organizing criticality: an explanation of 1/f noise. Phys Rev Lett 1987; 59:381-384.
  4. Barsheshet A, Wang PJ, Moss AJ, Solomon SD, Al-Ahmad A, McNitt S, Foster E, Huang DT, Klein HU, Zareba W, Eldar M, Goldenberg I. Reverse remodeling and the risk of ventricular tachyarrhythmias in the MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy). J Am Coll Cardiol. 2011;57:2416-2243.
  5. Desai AS, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Rouleau JL, Chen F, Gong J, Rizkala AR, Brahimi A, Claggett B, Finn PV, Hartley LH, Liu J, Lefkowitz M, Shi V, Zile MR, Solomon SD. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J. 2015;36:1990-1997.
  6. Castrichini M, Manca P, Nuzzi V, Barbati G, De Luca A, Korcova R, Stolfo D, Lenarda AD, Merlo M, Sinagra G. Sacubitril/Valsartan Induces Global CardiacReverse Remodeling in Long-Lasting Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Standard and Advanced Echocardiographic Evidences. J Clin Med. 2020;9, 906.
  7. Januzzi JL Jr, Prescott MF, Butler J, Felker GM, Maisel AS, McCague K, Camacho A, Piña IL, Rocha RA, Shah AM, Williamson KM, Solomon SD; PROVE-HF Investigators. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA. 2019; 322: 1085-1095

 

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