I meccanismi di inibizione dell’aggregazione piastrinica rappresentano un elemento chiave nella terapia dei pazienti con cardiopatia ischemica; acido acetilsalicico (ASA) e inibitori del recettore P2Y12 sono due molecole molto utilizzate sia nella prevenzione primaria che secondaria degli eventi ischemici cardiovascolari. Nello specifico il ticagrelor ha mostrato la sua superiorità in termini di efficacia rispetto al clopidogrel (1). Tuttavia il ruolo di questi farmaci deve essere ancora approfondito in ambito oncologico, dove, soprattutto negli stadi più avanzati, le complicanze più importanti sono la diffusione metastatica e gli eventi tromboembolici.

Gli autori del crossover trial TICONC (2) hanno messo a confronto l’efficacia, in termini di inibizione dell’attivazione piastrinica, del ticagrelor e della cardioaspirina in monoterapia e in duplice terapia antiaggregante (DAPT), in pazienti con cancro metastatico colo-rettale e mammario.

Le piastrine nei pazienti oncologici possono infatti aumentare i fenomeni tromboembolici e promuovere il processo di diffusione delle cellule metastatiche mediante diversi meccanismi. Il denominatore comune è rappresentato dall’interazione tra le piastrine stesse e, tra queste e le cellule tumorali (3).  Per queste ragioni, è lecito pensare che questa determinata categoria di pazienti possa beneficiare notevolmente degli antiaggreganti per la prevenzione degli eventi che frequentemente complicano la prognosi dei pazienti con cancro allo stato avanzato.

Lo studio TICONC si compone di due fasi; una prima in vitro volta a studiare l’interazione tra piastrine e cellule tumorali ed una seconda in vivo, un trial clinico randomizzato che comprende 22 soggetti sani e 16 pazienti con cancro metastatico mammario o colorettale. L’inibizione e l’attivazione piastrinica sono state analizzate mediante aggregometria e citometria a flusso.

 Fase 1 in vitro

Un risultato importante emerso da questa prima fase dello studio è stata la capacità del ticagrelor di ridurre in maniera significativa l’aggregazione piastrinica in presenza di cellule tumorali MCF7 (legate al carcinoma mammario): 65.4 ± 4.8% vs 50.9 ± 5.9% (p<0,002). Risultati simili sono stati ottenuti per il carcinoma colo-rettale; in presenza di cellule HT-29 il ticagrelor riduceva significativamente l’aggregazione piastrinica 62.3 ±  3.1% to 48.3 `±  7.3% (p=0.014). L’aspirina invece non ha dato gli stessi risultati (p= 0,344), come commentato dagli autori nella discussione del lavoro. Una spiegazione di questo dato potrebbe risiedere nel fatto che l’aggregazione mediata da cellule tumorali non si verifica mediante la via di attivazione del trombossano, che invece è noto per essere uno dei principali pathway inibiti dall’ASA.

Dall’analisi in vitro è emerso anche i megacariociti potrebbero avere un ruolo nel fenomeno di adesione endoteliale, alla base del processo di diffusione metastatica,  favorendo l’adesione delle cellule alla parete endoteliale e successivamente promuovendo il processo di migrazione nei tessuti circostanti.

Fase 2 in vivo

Sono stati arruolati in totale 38 pazienti, randomizzati a ricevere 75 mg di ASA o 90 mg di ticagrelor bid per 2 settimane, seguite da ulteriori 2 settimane di wash-out. Lo studio prevedeva anche l’impiego del  farmaco opposto (ASA se prima ticagreor e viceversa) per altre 2 settimane e la DAPT nelle  2 ultime settimane.

I soggetti con cancro colorettale che assumevano ticagrelor hanno registrato un significativo calo dei livelli di aggregazione piastrinica spontanea rispetto ai valori basali (14.8 ± 2.7% a livello basale vs 7.8 ± 3.3% con ticagrelor; p = 0.012).

Conclusioni:

Questo interessante studio indaga sul potenziale beneficio del ticagrelor, molecola già ampiamente utilizzata nel trattamento delle patologie cardiovascolari, nell’ambito dei pazienti oncologici.

I punti di interesse emersi sono:

• Il ticagrelor, somministrato in monoterapia, al contrario dell’aspirina è in grado di ridurre significativamente l’aggregazione e l’attivazione piastrinica indotta dall’interazione tra cellule tumorali e megacariociti.
• Nel carcinoma colorettale l’ASA ed il ticagrelor in monoterapia riducono l’adesione endoteliale della cellula tumorale. Non si è  ottenuto lo stesso risultato nei pazienti con carcinoma mammario.
• I dati del trial clinico hanno mostrato che nei pazienti con cancro metastatico il ticagrelor può significativamente ridurre l’aggregazione piastrinica spontanea.

Questo studio, seppure limitato dall’esiguità del campione e dall’aver preso in considerazione solo pochi sottotipi di cellule tumorali, apre la strada ad approfondimenti nell’applicazione del ticagrelor nei pazienti oncologici. Il farmaco ha mostrato un elevato profilo di sicurezza e un’efficacia nell’inibizione dell’attivazione piastrinica; l’assenza di interazione del ticagrelor con farmaci oncologici fa sperare che presto sarà aperta la strada a studi più ampi per indagare l’effetto della terapia antiaggregante nelle diverse forme tumorali.

Sarà interessante confrontare questi dati con quelli derivanti dall’uso di  altri farmaci antitrombitici (warfarin, rivaroxaban) che hanno dimostrato di avere anche essi un effetto inibitorio sull’aggregazione.

Bibliografia

• Wallentin L, Becker R, Budaj A et al, Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes, NEJM, september 10, 2009 vol. 361 no. 11
• Wright J, Chauhan M, Shah C et al, The TICONC (Ticagrelor-Oncology) Study: Implications of P2Y12 Inhibition for Metastasis and Cancer-Associated Thrombosis, JACC: CardioOncology, Volume 2, Issue 2, June 2020
• Gay L, Felding-Habermann B et al, Contribution of platelets to tumour metastasis, Nature Rev Cancer, 2011 Feb; 11(2): 123-134