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12 Ottobre 2020

Il Mavacamten:  l’inizio di una nuova era nel trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva?

Vittoria Rizzello

Di:

Vittoria Rizzello

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L’ipertrofia ventricolare e l’ipercontrattilità del ventricolo sinistro sono le caratteristiche peculiari della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e sono i principali determinanti dell’ostruzione dinamica all’efflusso nel fenotipo ostruttivo (CMIO). I pazienti con CMIO presentano frequentemente sintomi ingravescenti di scompenso cardiaco, sincope,  fibrillazione atriale  e aritmie maligne che spesso portano a morte improvvisa.  I farmaci che attualmente abbiamo a disposizione (beta-bloccanti, calcioantagonisti) sono generalmente parzialmente efficaci e spesso mal tollerati. Inoltre essi agiscono attraverso una aspecifica riduzione della contrattilità miocardica e non attraverso il blocco mirato di un meccanismo fisiopatologico specifico. L’alcolizzazione del setto e la miectomia chirurgica benchè efficaci sono gravate da rischi operatori non irrilevanti e sono comunque poco disponibili.  Appare quindi evidente la necessità di disporre di una strategia farmacologica meccanismo specifica, efficace e  ampiamente disponibile .

Il Mavacamten è un farmaco first-in-class, che specificatamente inibisce la miosina-ATPasi cardiaca e  riduce la formazione dei ponti tra actina e miosina a livello del sarcomero (1). Poiché l’aumentata interazione tra miosina e actina sarcomeriche rappresenta un meccanismo fisiopatologico primario nella CMIO, questo farmaco è stato testato in studi preclinici e di fase 2 che ne hanno dimostrato la capacità di ridurre il gradiente all’efflusso nella CMIO (2). Sulla base di questi dati preliminari è stato condotto il trial EXPLORER-HCM, uno studio di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, che è stato recentemente presentato all’ultimo Congresso Europeo di Cardiologia e pubblicato  sulla rivista The Lancet.

Lo studio ha arruolato 251 pazienti  con CMIO di almeno 18 anni, con un gradiente di picco all’efflusso di almeno 50 mmHg a riposo, durante manovra di Valsalva o dopo esercizio fisico, con una frazione di eiezione  normale (>55%) e in classe NYHA II-III. I pazienti sono stati randomizzati 1:1, da un sistema elettronico, a mavacamten (123 pazienti, dose iniziale di 5 mg) o placebo (128 patienti), per 30 settimane. I pazienti sono stati rivalutati ogni 2-4 settimane con visita cardiologica, ecocardiogramma a riposo, elettrocardiogramma, esami ematochimici e dosaggio dei livelli plasmatici di mavacamten. Inoltre al momento dello screening e a 30 settimane sono stato eseguiti test cardiopolmonare ed ecocardiogramma dopo esercizio fisico.

L’end-point primario è stato un incremento >1.5ml/kg/min del consumo di ossigeno (pVO2) e il miglioramento di almeno una classe funzionale NYHA o un incremento >3ml/kg/min del pVO2 in assenza di peggioramento della classe NYHA.  Gli end-point secondari sono stati: la riduzione del gradiente all’efflusso dopo esercizio, il miglioramento del pVO2, della classe NYHA e della qualità di vita (valutata con degli score dedicati universalmente accettati).

L’end-point primario è stato soddisfatto dal 37% dei pazienti nel gruppo  mavacamten vs il 17% del gruppo placebo (+19,4%, p=0.0005).

Inoltre i pazienti trattati con mavacamten  hanno presentato una riduzione del gradiente all’efflusso più importante (-36 mmHg, p<0.0001), un maggiore incremento  del pVO2 (+1.4ml/kg/min, p<0.0001) e un miglioramento più marcato degli  score sulla qualità di vita,  rispetto al placebo . Un miglioramento di almeno una classe funzionale NYHA è stato osservato più frequentemente nei pazienti trattati con mavacamten rispetto al placebo (65% vs 31%, p<0.0001). Infine, una completa risposta, definita come una riduzione  del gradiente in efflusso  al di sotto di 30 mmHg e il raggiungimento di una classe NYHA I sono stati osservati nel 27% dei pazienti trattati con mavacamten vs l’1% del placebo . Il beneficio di mavacamten è stato coerente nei diversi sottogruppi di pazienti prespecificati.

La sicurezza e la tollerabilità del farmaco erano simili al placebo.

In conclusione questo trial ha dimostrato che il trattamento con mavacamten migliora la capacità di esercizio, i sintomi , l’ostruzione all’efflusso e la qualità di vita nei pazienti affetti da CMIO.

 

Considerazioni

Lo studio di Olivotto e coll. rappresenta una bella novità e apre verosimilmente una nuova era per il trattamento della CMIO. Infatti il trattamento di questi pazienti è rimasto sostanzialmente invariato per più di 50 anni ed è stato fondamentalmente basato sull’utilizzo di farmaci sviluppati per il trattamento di altre patologie cardiache e che grazie al loro effetto inotropo negativo sono stati estesi anche alla CMIO, con lo scopo di ridurre il gradiente e migliorare i sintomi.

Un dato molto interessante dello studio EXPLORER-HCM è che l’estensivo effetto benefico di mavacamten era ottenuto nonostante i pazienti fossero già trattati con le massime dosi tollerate di beta-bloccanti e calcio-antagonisti, indicando che l’inibizione mirata della formazione dei ponti tra actina e miosina sarcomeriche  offre un vantaggio terapeutico in quanto blocca un meccanismo specifico, essenziale nella fisiopatologia della CMIO, che non viene invece influenzato dalle altre terapie a disposizione.  Un altro aspetto peculiare dello studio è che la riduzione dell’ostruzione all’efflusso indotta da mavacamten non era accompagnata da una significativa riduzione della frazione di eiezione, ad ulteriore riprova del meccanismo di azione estremamente selettivo del mavacamten.

Se tale effetto benefico  persista a lungo termine verrà chiarito dal trial MAVALTE, attualmente in corso, che valuterà l’efficacia e la sicurezza di mavacamten in un periodo di 5 anni. Inoltre, lo studio VALOR-HCM valuterà se mavacamten sia in grado di mutare la storia naturale della malattia, riducendo la necessità di ricorrere ad alcolizzazione percutanea del setto o miectomia.

 

REFERENCES

 

  1. Green, E. M., Wakimoto, H., Anderson, R. L., Evanchik, M. J., Gorham, J. M., Harrison, B. C., Henze, M., Kawas, R., Oslob, J. D., Rodriguez, H. M., Song, Y., Wan, W., Leinwand, L. A., Spudich, J. A., McDowell, R. S., Seidman, J. G., and Seidman, C. E. (2016) A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science 351, 617– 621
  2. Heitner SB, Jacoby D, Lester SJ, et al. Mavacamten Treatment for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Clinical Trial. Ann Intern Med. 2019;170:741-748.
  3. Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2020;396:759-769.

 

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