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21 Aprile 2020

Aritmie ventricolari e terapia con idrossiclorochina + azitromicina nei pazienti Covid19: rischio o beneficio?

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Di:

Camilla Cavallaro

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Nonostante gli sforzi di ricercatori di tutto il mondo nel fornire evidenze sulla sicurezza e l’efficacia di determinate terapie, la diffusione del Covid19 purtroppo corre più veloce della ricerca. L’associazione idrossiclorochina-azitromicina si sta rivelando una terapia promettente. Questi farmaci però espongono al rischio di aritmie ventricolari potenzialmente fatali per via dell’allungamento del QT. Da studi osservazionali è emerso che il 19.6% dei pazienti Covid che sviluppa complicanze respiratorie va incontro ad aritmie e che la percentuale sale a 44.4 % tra i pazienti in terapia intensiva. Emerge infine il 7% delle aritmie sono maligne1.

Per affiancare i medici attualmente impegnati nella lotta al virus, un panel di esperti dell’American College of Cardiology ha redatto un documento che fa chiarezza sull’utilizzo “off label” di questi farmaci, dando indicazioni su come individuare i pazienti più a rischio di sviluppare eventi aritmici e come gestirne il follow up intra ed extraospedaliero durante la pandemia, avendo a disposizione risorse limitate2.

Nelle ultime settimane l’FDA e l’agenzia europea per il farmaco (EMA) hanno autorizzato la distribuzione di idrossiclorochina all’interno di un piano per la gestione dell’emergenza  e ne hanno promosso l’utilizzo all’interno di trials e studi clinici controllati. Il dosaggio consigliato è di 400 mg x2 il primo giorno, seguito da 200 mg 2 volte al giorno per 5-7 giorni3. Si tratta quindi di dosaggi più elevati rispetto a quelli riportati in letteratura per la cura di altre patologie.

L’idrossiclorochina (HCQ) e la clorochina (utilizzati come antimalarici e nel trattamento di patologie autoimmuni) hanno dimostrato,  in studi in vitro e su modelli animali, di avere proprietà antivirali sia mediante l’aumento del pH endosomiale (che è determinante per la fusione virus-cellula) sia interferendo con la glicosilazione dei recettori cellulari di SARS-COV-2. Inoltre l’effetto immunomodulante di queste molecole potrebbe agire in maniera sinergica nel potenziamento dell’attività antivirale3. L’effetto dell’HCQ sembra essere potenziato dall’associazione con azitromicina (antibiotico appartenente alla classe dei macrolidi)4. Questi farmaci però non sono scevri da rischi, e l’allungamento del QT provocato da queste molecole espone i pazienti al rischio di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente fatali, come la torsione di punta. Solo una piccola parte di pazienti con allungamento del QT sviluppano aritmie da torsione di punta, ma l’allungamento del QT è associato ad un aumento della mortalità5,6.

Rischio di Aritmie Ventricolari in seguito all’uso di Idrossiclorochina-Azitromicina nel trattamento di infezione da COVID-19

ACC marzo 2020

Simpson e colleghi sottolineano, nell’introduzione al testo, che vi sono dei potenziali benefici nell’utilizzo di Idrossiclorochina eventualmente associata ad Azitromicina.

Ad esempio uno studio francese di modeste dimensioni su 42  soggetti  con COVID ha mostrato che l’Idrossiclorochina da sola o in combinazione con Azitromicina riduceva il tempo di guarigione nel  COVID-19 4.

E’ comunque difficile, allo stato attuale, una valutazione rischio/beneficio di questi trattamenti poiché il beneficio dell’utilizzo “off label” di queste terapie non è ancora stato chiaramente definito.

In attesa di trial randomizzati per stabilire l’efficacia di questi farmaci, gli autori incoraggiano l’inizio di tali terapie off label, facendo però notare ai medici impegnati nella cura del COVID di non sottovalutare il rischio di aritmie ventricolari / torsione di punta, in parte legati all’aumento del QT indotto dai farmaci.

 

 

 

Gli autori suggeriscono di utilizzare lo score di Tisdale7 per stabilire il rischio di prolungamento del QT indotto da farmaci.

La tabella illustra gli elementi che possono aumentare il rischio di aritmie potenzialmente mortali, tra cui la torsione di punta. Vanno ricordati il sesso femminile, la presenza di cardiopatie strutturali, i disturbi elettrolitici, l’insufficienza renale ed epatica, la concomitante assunzione di altri farmaci e patologie congenite che allungano il QT.

 

 

Un punteggio inferiore a 6 identifica i pazienti con un basso rischio di sviluppare un allungamento del QT. Il rischio è invece moderato per un punteggio tra 7 e 10, per divenire alto  quando al di sopra di 11.

Come monitorare i pazienti

Durante la pandemia, la scarsità delle risorse e la necessità di proteggere il personale sanitario impongono nuovi protocolli di  monitoraggio intra ed extra-ospedaliera dei pazienti con rischio aritmico elevato.

– Nei pazienti a basso rischio non è raccomandato uno stretto monitoraggio elettrocardiografico; maggiore attenzione deve essere prestata a pazienti con un Tisdale score ³ 6

– Per minimizzare l’utilizzo di dispositivi di protezione individuale è bene avvalersi di sistemi di telemetria, riservando la ripetizione dell’elettrocardiogramma solo per la valutazione di casi specifici

– E’ fortemente consigliabile elaborare un protocollo di “triage-telemetrico” che si basa sull’utilizzo del suddetto score di Tisdale7 , unito ad un attenta valutazione clinica

– Va promosso il controllo da remoto mediante utilizzo di devices per il monitoraggio domiciliare dell’ECG (es. Kardia mobileâ, Apple Watchâ).

– Va preferita la valutazione telefonica, educando i pazienti a riconoscere i campanelli di allarme (episodi sincopali, palpitazioni, stato di disidratazione).

 

Bibliografia

 

  1. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B et al. Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. J Am Coll Cardiol. March 2020.
  2. Simpson TF, Kovacs RJ, Stecker EC et al. Ventricular Arrhythmia Risk Due to Hydroxychloroquine-Azithromycin Treatment For COVID-19. American College of Cardiology. March 2020.
  3. AIFA, Idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con COVID 19. March 2020.
  4. Gautret P, Lagier JC, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020:105949.
  5. Simpson TF, Salazar JW, Vittinghoff E, et al. Association of QT-Prolonging Medications with Risk of Autopsy-Defined Causes of Sudden Death. JAMA Intern Med. 2020;94143:1-9.
  6. Ray WA, Murray KT, Hall K et al. Azithromycin and the Risk of Cardiovascular Death.  N Engl J Med. 2012;366:1881-1890.
  7. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circulatin 2013;6:479-487.

 

 

 

 

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