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28 Aprile 2020

Anakinra, una nuova terapia per la pericardite recidivante

Stazi2

Di:

Filippo Stazi

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La pericardite è una malattia frequente che presenta un elevato, intorno al 30%, tasso di recidive  che raggiungono anche il 50% nei soggetti non trattati con colchicina. La terapia standard della pericardite prevede l’uso di anfiinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi e colchicina. Alcuni pazienti presentano però un’inadeguata risposta a tale terapia o non riescono a sospendere la terapia steroidea senza incorrere in ricadute precoci. Ciò influenza negativamente la qualità della vita, sia per effetto delle recidive sintomatologiche che per gli effetti collaterali dei farmaci. Sono i cosiddetti pazienti con pericardite recidivante (PR), colchicina-resistente e corticosteroide-dipendente. L’ipotesi prevalente per spiegare tale condizione è un’eccessiva ed automantenuta risposta autoinfiammatoria e/o autoimmune (i due fenomeni non sono alternativi e infatti coesistono nella maggior parte delle malattie immunomediate) scatenate da triggers sia esogeni che endogeni. L’ipotesi di un possibile ruolo dell’interleuchina-1 (IL-1) nella patogenesi di tale condizione ha indotto alla sperimentazione dell’utilizzo dell’Anakinra, un antagonista recettoriale ricombinante che inibisce l’effetto dell’IL-1, utilizzato da più di 15 anni nel trattamento dell’artrite reumatoide. I dati su tale utilizzo sono però limitati a pochi case reports ed ad unico studio randomizzato (1) e quindi di difficile interpretazione. In particolare non è chiara la durata ottimale di tale terapia e in che modi e tempi debba essere fatta la sua riduzione e sospensione.

Il gruppo di Imazio ha recentemente pubblicato i risultati di un registro internazionale (IRAP, International registry of Anakinra for Pericarditis)(2) che ha arruolato 224 pazienti (età media 46 anni, 63% donne, durata media di malattia 17 mesi).

 

Criteri di inclusione:

PR colchicina-resistente e corticosteroide-dipendente: ossia un primo episodio di pericardite acuta con minimo due recidive nonostante terapia ottimale e con l’impossibilità di ridurre la terapia steroidea senza nuove recidive.

Interessante sottolineare i criteri diagnostici impiegati per la diagnosi di primo episodio di pericardite: presenza di almeno due criteri tra dolore toracico tipico per pericardite, sfregamenti, sopraslivellamento ST o sottoslivellamento PR all’ecg, versamento pericardico de novo o peggiorato recidiva: dolore tipico associato con almeno uno tra febbre, sfregamenti, alterazioni ecg, versamento pericardico de novo o peggiorato, incremento della PCR.

 

Criteri di esclusione:

ipersensibilità al trattamento, neutropenia, tubercolosi attiva o neoplasia.

End point primario: recidive dopo inizio della terapia con anakinra

End points secondari: accessi in pronto soccorso, ricoveri e uso di corticosteroidi dopo inizio della terapia con anakinra

I pazienti ricevevano 100 mg sottocute di anakinra una volta al giorno. Il mantenimento o meno del resto della terapia era lasciato alla discrezione dei curanti.

 

Risultati

Dopo 36 mesi di follow up l’anakinra ha determinato una riduzione di 6 volte delle recidive (da 2,23 recidive per paziente per anno prima dell’inclusione a 0,39), di 11 volte degli accessi al pronto soccorso (da 1,08 per paziente per anno a 0,1), di sette volte dei ricoveri (da 0,99 per paziente per anno a 0,13) nonché una riduzione della dipendenza dalla terapia steroidea (il 73% dei pazienti l’aveva infatti sospesa). Nel complesso il 43% dei pazienti non ha presentato recidive e il 29% ne ha avuta solo una mentre il 28% ne ha presentate due o più.

 

Effetti collaterali

L’incidenza di effetti collaterali è stata alta (44%) ma nessuno di essi è stato letale. La maggior parte è consistita di reazioni transitorie a livello dell’iniezione cutanea, il 6% dei pazienti ha presentato mialgie o artralgie, il 3% incremento delle transminasi, un altro 3% è occorso in infezioni (respiratorie e dei tessuti molli), l’1% ha presentato neutropenia. A causa degli effetti collaterli il 3% dei pazenti inclusi nel registro ha sospeso l’anakinra.

 

Durata del trattamento e della sua progressiva riduzione

La durata mediana del trattamento a dosaggio pieno è stata di 6 mesi mentre la durata mediana della fase di riduzione progressiva è risultata di 3 mesi. Il completamento di almeno 3 mesi a dosaggio pieno induceva una maggiore libertà dalle recidive rispetto a un trattamento più breve (46% vs 26%, P = 0.002). Analogo risultato si verificava se la fase di riduzione progressiva del dosaggio si protraeva per almeno tre mesi (89% vs 50% di libertà da ricorrenze a 18 mesi, P = 0.002) rispetto a coloro che osservavano un periodo di riduzione di durata minore o che sospendevano bruscamente il farmaco.

 

Considerazioni

I dati del registro IRAP sembrano confermare l’ipotesi del coinvolgimento dell’IL-1 nella patogenesi della PR. Suggeriscono inoltre che il trattamento dovrebbe protrarsi per almeno 6 mesi (3 a dose piena e 3 di graduale riduzione) e se possibile anche oltre.

Non va però dimenticato che lo studio era solo osservazionale, non prevedeva un gruppo di controllo, e non includeva soggetti con eziologie specifiche.

In conclusione quindi il registro IRAP va considerato come uno studio che supporta la possibilità che l’anakinra possa essere un’opzione terapeutica nei soggetti con PR colchicina-resistente e corticosteroide-dipendente ma tale ipotesi deve essere confermata da uno studio randomizzato appositamente condotto.

 

Bibliografia

1) Brucata A, Imazio M Gattorno M et al. Effect of anakinra on recurrent pericarditis among patients with colchicine resistance and corticosteroid dependence: the AIRTRIP Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316: 1906-1912.

2) Imazio M, Andreis A, De Ferrari GM et al. Anakinra for corticosteroid-dependent and colchicine-resistant pericarditis: The IRAP (International Registry of Anakinra for Pericarditis) study. Eur J Prev Cardiol 2019 DOI: 10.1177/2047487319879534

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