L’amiloidosi cardiaca (CA) è una malattia insidiosa e spesso non rilevata, fenocopia di altri quadri patologici caratterizzati da importante rimodellamento concentrico del ventricolo sinistro, tra cui la stenosi valvolare aortica (AS). La AS e l’amiloidosi da transtiretina (ATTR) sono entrambe prevalenti negli anziani e possono influenzarne gli esiti funzionali e clinici. Finora ci sono pochi dati relativi all’esatta prevalenza e gravità della CA e al suo impatto sugli esiti nei pazienti con AS sia prima che dopo sostituzione della valvola aortica (AVR).

Da dati di letteratura ricavati da piccoli studi osservazionali, l’intervento di (AVR) sembrerebbe futile in presenza di ATTR.

Nitsche et al. recentemente su JACC pubblicano i dati di uno studio osservazionale prospettico multicentrico condotto a Londra, Oxford e Vienna. Sono stati arruolati 407 pazienti consecutivi con stenosi valvolare aortica candidati ad AVR.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a scintigrafia ossea con 99mTc-3,3-difosfono-1,2-acido propano dicarbossilico (99mTc-DPD), metodica molto sensibile e accurata per la diagnosi di ATTR. È stato effettuato test del cammino dei 6 minuti (6MWT), elettrocardiogramma ed ecocardiogramma.

Obiettivo primario era la mortalità per tutte le cause che è stata ricavata dai dati derivanti da registri nazionali.

Le complicanze periprocedurali sono state definite secondo i criteri VARC-2 (valve Academic Research Consortium-2).

È stata effettuata immunofissazione in tutti i pazienti per escludere l’amiloidosi AL (da catene leggere di immunoglobuline), dosaggio della troponina T ad alta sensibilità (hs-TrT) e della frazione N terminale del BNP (NT-proBNP).

Dall’ analisi dell’elettrocardiogramma di superficie (in assenza di blocco di branca e di ritmo elettroindotto) è stato ottenuto il rapporto voltaggio/massa dividendo l’indice di Solokow per la massa ventricolare sinistra calcolata all’ecocardiogramma.

Tutta la popolazione è stata sottoposta ad ecocardiogramma di base bidimensionale completo con calcolo della frazione di eiezione mediante formula di Simpson biplana, dello stroke volume (SV) con indicizzazione, della massa ventricolare sinistra (formula di Devereux), dello strain longitudinale globale nelle proiezioni 4-3 e 2 camere apicali e dello strain longitudinale apicale relativo.

La stenosi valvolare aortica veniva giudicata severa in presenza di un’area valvolare < 1,0 cm2, ed un gradiente > 40 mmHg o una velocità di picco del flusso aortico > 4 m/s. In presenza di gradienti inferiori e ridotto stroke volume (< 35 ml/m2) si parlava di SA a basso flusso e basso gradiente se concomitava una ridotta frazione di eiezione oppure SA a basso flusso e basso gradiente paradossa in presenza di una frazione di eiezione > 50%.

I pazienti a seconda dello score di Perugini calcolato alla scintigrafia ossea venivano classificati come negativi (score =0), portatori di amiloidosi subclinica (score 1) o di amiloidosi cardiaca conclamata (score 2-3). Veniva posta diagnosi di ATTR in presenza di normale immunofissazione sierica/urinaria o in caso di positività, di Amiloidosi AL, confermata da biopsia endomiocardica o extracardiaca.

Su 407 pazienti con SA severa sottoposti a screening l’88% circa (359 pz) aveva una scintigrafia ossea negativa, nel restante 12% coesisteva la presenza di amoloidosi cardiaca subclinica (3,9%) o conclamata (7,9%). Un paziente era affetto da Amiloidosi AL.

Rispetto ai pazienti con sola AS, quelli con AS e CA erano più anziani e avevano una classe funzionale più avanzata, un rimodellamento cardiaco peggiore, livelli più elevati di peptide natriuretico atriale circolante e di troponina T; più frequentemente presentavano una AS a basso flusso e basso gradiente.

Dall’analisi multivariata risultavano perdittori indipendenti di CA la durata del QRS, il rapporto voltaggio QRS/massa ventricolare sinistra e la presenza di tunnel carpale.

Dall’analisi Doppler tissutale ecocardiografica non vi era significativa differenza di valori di Global Longitudinal Strain (GLS) tuttavia nella CA i valori di strain longitudinale (LS) a livello apicale erano più elevati (“apical sparing pattern).

Sulla base di queste osservazioni è stato ideato e validato il RAISE score su 5 punti: Rimodellamento ventricolare (grado di ipertrofia e diastole= 1 punto), età (1 punto), danno miocardico (valore di troponina= 1 punto), compromissione sistemica (tunnel carpale= 3 punti) e alterazioni elettriche (blocco di branca destra = 2 punti o bassi voltaggi = 1 punto).

Uno score uguale o superiore a 2 era indicativo di CA con una sensibilità del 93,6% ed una specificità del 72,3%; in presenza di un punteggio uguale o superiore a 3 la specificità aumentava fino a quasi 84%

L’81% dei pazienti è stato sottoposto a sostituzione percutanea transcatetere di valvola aortica (TAVR), solo il 2% è stato indirizzato a trattamento chirurgico (SAVR); il 15% veniva destinato a strategia medica conservativa.

Analizzando le curve di sopravvivenza a circa 2 anni i pazienti con AS e CA presentavano una mortalità maggiore rispetto a quelli con sola AS (25% vs 13,9%). Escludendo i casi di amoloidosi AL i pazienti con ATTR rispetto a quelli con AS avevano un tasso di mortalità per tutte le cause/anno di circa il 20% vs 14%. L’intervento di sostituzione valvolare aortica (AVR) percutaneo o chirurgico, migliorava significativamente la sopravvivenza in entrambi i gruppi con un tasso di mortalità/anno dell’11% (AVR) vs 32% (terapia conservativa) nei pazienti con AS isolata e 16% (AVR) vs 54% (terapia conservativa). Questi risultati si confermavano anche a 2 anni dall’intervento.

All’analisi multivariata l’intervento di sostituzione valvolare aortica era predittore indipendente di riduzione del rischio relativo di morte ad un anno di circa il 40%.

Lo studio offre spunti di riflessione molto interessanti.

Innanzitutto Lo studio di Nitsche et al.  conferma che la CA è frequente (1 paziente su 8) nei pazienti con SA grave sottoposti a valutazione per TAVR. Tuttavia, lo screening sistematico per CA utilizzando la scintigrafia ossea non sembra essere l’approccio ottimale da un punto di vista logistico ed economico. La sfida, in questo contesto, è differenziare un cavallo di legno (AS solitaria) da un cavallo di Troia (AS con CA).

Quindi, è fondamentale identificare pazienti con AS portatori di CA concomitante da sottoporre a test diagnostici di conferma. Nello studio è stato sviluppato e validato un punteggio clinico, il punteggio RAISE. Tra i 6 parametri sopra menzionati, la sindrome del tunnel carpale e il basso voltaggio dell’elettrocardiogramma nonostante la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra erano più specifici per CA.

Nonostante i limiti, questo semplice punteggio sembrerebbe indicare con buona accuratezza pazienti portatori di CA (punteggio >2) da studiare con ulteriori test di conferma inclusa la scintigrafia ossea e l’immunofissazione. Questo punteggio dovrà essere validato in una popolazione più ampia e indipendente.

Ampiamente discusso è il rischio di futilità dell’AVR nella gestione dei pazienti con AS con CA concomitante. Dati di letteratura precedenti su piccoli numeri suggerivano un outcome peggiore rispetto ai pazienti con AS solitaria. Era presente tuttavia un Bias di selezione.

Il presente studio ha arruolato una serie consecutiva di pazienti con algoritmo di rilevamento sistematico per CA; è stato dimostrato un vantaggio sia in termini di mortalità che in termini di miglioramento della qualità di vita dell’ AVR nella CA rispetto alla terapia medica conservativa con  risultati simili a quelli ottenuti nei pazienti con AS solitaria.

È stata riportata nello studio solo la mortalità per tutte le cause ottenuta dai registri nazionali. Saranno quindi necessari ulteriori studi per valutare l’impatto della CA su altri esiti clinici rilevanti, inclusa la riospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la classe funzionale e la qualità della vita.

Altro limite dello studio è rappresentato dal breve follow-up (3 anni circa).

È plausibile ipotizzare che le proteine ​​amiloidi possano anche infiltrarsi e accumularsi all’interno dei foglietti della valvola bioprotesica e contribuire ad un deterioramento protesico strutturale accelerato; anche questo aspetto andrà valutato in studi successivi.

A causa della sostanziale prevalenza di CA nella SA grave, viene suggerito un approccio sistematico. Come primo passo, è importante riconoscere la presenza di condizioni suggestive per CA ed in questo senso lo score RAISE potrebbe esserci di ausilio. Se il sospetto è presente sarebbe indicato, in seconda battuta eseguire test aggiuntivi tra cui la scintigrafia ossea e l’immunofissazione su siero e urine per la ricerca delle catene leggere e / o la biopsia miocardica per confermare la diagnosi e il tipo di CA. Il terzo passaggio dovrebbe confermare la gravità dell’AS documentando l’evidenza ecocardiografica di un gradiente elevato o una severa calcificazione della valvola aortica alla TC senza contrasto con la determinazione del calcium score nel caso di AS a basso flusso e basso gradiente. Infine andrebbe   selezionato il tipo di trattamento; dai dati attualmente disponibili i pazienti con AS grave confermata dovrebbero essere sottoposti a AVR, preferendo la TAVR nei pazienti con CA concomitante.

Infatti, i pazienti con AS e CA spesso hanno un danno cardiaco avanzato con frequente compromissione del cuore destro inclusa disfunzione ventricolare destra, rigurgito tricuspide e / o ipertensione polmonare. In questo sottogruppo vulnerabile di pazienti, la TAVR transfemorale è solitamente associata a risultati migliori rispetto all’AVR chirurgica. Infine, il trattamento con tafamidis dovrebbe essere considerato nei pazienti con ATTR-CA confermato e la chemioterapia in quelli con CA a catena leggera, indipendentemente dalla gravità dell’AS o dalla decisione di eseguire l’AVR.

Bibliografia suggerita

1. Nitsche C, Scully PR, Patel KP, et al. Prevalence and outcomes of concomitant aortic stenosis and cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2021;77: 128–39.
2. Cavalcante JL, Rijal S, Abdelkarim I, et al. Cardiac amyloidosis is prevalent in older patients with aortic stenosis and carries worse prognosis. J Cardiovasc Magn Reson 2017;19:98.
3. Treibel TA, Fontana M, Gilbertson JA, et al. Occult transthyretin cardiac amyloid in severe calcific aortic stenosis: prevalence and prognosis in patients undergoing surgical aortic valve replacement. Circ Cardiovasc Imaging 2016;9:e005066.
4. Tastet L, Tribouilloy C, Maréchaux S, et al. Staging cardiac damage in patients with asymptomatic aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol 2019;74:550–63.
5. Pibarot P, Salaun E, Dahou A, et al. Echocardiographic results of transcatheter versus surgical aortic valve replacement in low-risk patients: the PARTNER 3 trial. Circulation 2020;141: 1527–37.
6. Cremer PC, Zhang Y, Alu M, et al. The incidence and prognostic implications of worsening right ventricular function after surgical or transcatheter aortic valve replacement: insights from PARTNER IIA. Eur Heart J 2018;39:2659–67.
7. Ternacle J, Krapf L, Mohty D, et al. Aortic stenosis and cardiac amyloidosis: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2019;74:2638–51.